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基因测序市场前景:上游市场增速放缓,中下游市场潜力...

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本文转载自银河证券
基因测序服务市场增速快,预计2016年超过测序仪器市场。据Markets&Markets预测,2014-2020年上游市场中测序仪的复合增长率是15.4%。中游测序服务市场重资产、技术附加值低,将是产业链中增速最快的,据BCC Research预测2011-2016年复合增长率为29%。下游生物信息学分析市场轻资产、技术附加值高,据Frost&Sulivan 预测2012-2018年复合增长率为22.7%。

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表5. 基因测序市场现状

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图14. 基因测序市场增速预计
测序服务产品主推无创产前诊断、肿瘤诊断与个性化治疗

目前中下游市场主要应用领域有无创产前诊断,肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等。其中无创产前诊断较为成熟,肿瘤诊断与治疗预计很快将商业化,遗传病风险评估市场仍需要培育。不同领域按照技术成熟度高低,分布在不同的生命周期中。

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图15. 测序产品技术发展生命周期
测序产品主要应用领域有不同级别的市场规模,其中肿瘤诊断和指导个性化治疗是最大的未来市场,预计规模可达千亿级别。

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表6. 基因测序产品介绍
测序产品可分为临床级产品、消费级产品和研发级应用,按是否通过药监局批准和技术成熟程度高低区分。
临床级产品需经药监局批准,市场成熟度最高,同时也是种类数量最少的产品。美国临床级产品主要包括2013年11月获批的Illumina公司关于囊胞性纤维症(Cystic Fibrosis)检测产品,2015年2月获批的23andMe公司关于布鲁姆综合征(BloomSyndrome)检测产品。中国临床级产品目前仅有无创产前诊断,华大基因、贝瑞和康、达安基因和博奥生物斩获cFDA资质。目前测序产品多处于消费级和研发级,充实人类对疾病的认识,为医生的诊断治疗提供指导。
■ 无创产前诊断:胎儿产前诊断技术的革命性创新,市场远未饱和
背景介绍:测母体血浆中胎儿游离DNA,预测常见染色体病变
无创产前诊断(NIPT)需采集5mL孕妇静脉血,从中提取源于血浆的游离DNA,通过比较NGS测序得到的序列片段匹配到各条染色体上的数量,判断胎儿发生染色体非整倍体的风险率。临床上常见的染色体非整倍体包括21-三体综合征(唐氏综合征)、18-三体综合征(爱德华氏综合征)、13-三体综合征(帕陶氏综合征),以及一些性染色体三体型及X单体型,而染色体非整倍体对宝宝的健康有着深远的影响。其中,唐氏综合征的发病率高达1/800-1/600,患儿表现为先天智力低下、生长发育迟缓,常伴有五官、四肢等方面畸形。这类疾病迄今为止无法根治,最好通过产前筛查和产前诊断来进行预防。
检测意义:胎儿产前诊断技术上的革命性创新
传统血清学筛查、胎儿颈部透明带超声准确率为60%-80%,而绒毛膜穿刺、羊水穿刺、脐静脉穿刺虽然准确率为99%,但有1%左右的流产风险,且大部分检查时间在孕晚期。无创产前诊断通过孕妇外周血检测,避免了穿刺等带来的流产风险,同时一次性检测所有染色体非整倍体异常准确率达99.9%,可替代现有检测手段,是胎儿产前诊断技术上的革命性创新。
无创产前诊断市场远未饱和,尚存10倍增长空间
无创产前筛查目前在我国市场规模为10-20亿,渗透率只有约3%。渗透率较低有两方面原因,一是在卫计委只指定NIPT在少数医院和检验中心开展,二是目前价格偏高(终端2000元/例)。预计未来随着终端的普及和价格的降低,NIPT渗透率将获得明显提升。预计该市场空间在200亿左右。
保险公司和政府补助共同推动我国NIPT行业发展。目前不少保险纷纷与测序公司合作,提供NIPT相关保险。2011年开始华大基因便与中国人寿、中国人保合作,对NIPT出现的假阴性予以赔付。2013年贝瑞和康与保险公司合作,漏诊赔偿金额40万。深圳市政府生物产业发展专项资金给予为期三年(2013-2015)三千万元的资助,生育保险参保人接受检查由生育保险基金支付每人次400元,参保人个人实际支付705元。潍坊市自2012年6月起,在全市对传统筛查高风险的孕妇开展无创检测项目,由市县财政进行补贴,受检者个人仅需承担800元的费用。天津市卫生局把NIPT纳入天津市出生缺陷防控体系二级预防中的产前筛查项目。山东省:政府补助40%的费用。
美国NIPT较中国应用时间长、渗透率高,但也仍有较大增长空间。目前美国以高风险妇女(35岁以上,有相关既往病史或健康问题)做NIPT较多,但医学发现,唐氏综合症主要在未满35岁的低风险妇女中发现,因而在低危人群中仍有较大增长空间。

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图16. NIPT在美国高危/低危人群中的渗透情况
NIPT是染色体数目层面的检测,并非具体到碱基序列,技术壁垒低,是基因测序中竞争最为激烈的领域。目前华大基因、贝瑞和康约占90%市场份额,基本平分。未来拥有产科医院渠道和成本优势的企业将有望胜出。
■ 肿瘤诊断与治疗:预测患癌风险,制定个性化治疗方案,监控治疗过程
背景介绍
肿瘤是一种由特定基因上的突变导至细胞异常增生所引起的疾病。目前已发现了多种基因突变与肿瘤之间的密切联系,突变基因可指导靶向用药。肿瘤基因组检测主要包含以下三个范畴:生殖系基因组检测、癌症组织基因组检测、外周血游离DNA检测。
1.生殖系基因组检测。生殖系基因组即人先天所携带的基因组,而非由后天突变获得。这一项主要用于肿瘤疾病易感性分析、相关药物效果及毒副作用分析。全基因组关联分析(GWAS)研究提供了大量的肿瘤易感性相关位点,这些位点单个来说大都判别性较差,但多个位点综合也可以提供较多信息。理论上先天基因组测序应该使用出生时采得的细胞样本最为准确,实际通常检测DNA来源于唾液或外周血中的白细胞。
2.癌症组织基因组检测。对于病人肿瘤组织的基因组测序可以用来确诊癌症,或对于不同类型的癌症进行分型,帮助医生决定采取对应的治疗方案。比如,针对上皮生长因子受体(EGFR)突变的直肠癌靶向药物在KRAS基因存在突变时效果较差。近年来随着肿瘤基因组计划(TCGA)的开展,得到了大量不同种类癌症的基因突变谱。肿瘤基因组信息通常和先天基因组信息结合起来使用,共同提供治疗方案指导。
3.外周血游离DNA检测。由于癌症组织的样本通常要通过手术才能得到,在实际应用中有一定困难。近期的研究热点是利用外周血中包含的肿瘤基因组信息。肿瘤组织由于其快速增长及凋亡,会向周围环境释放大量游离DNA并渗透至血液中,也有一些癌细胞会脱离组织渗透进血液之中,并随血液流向其他组织,造成癌症扩散。因此外周血中肿瘤基因组信息的来源包括两类,一是游离DNA,二是游离癌细胞。关于这两者的研究都有开展,不过游离DNA测序看来应该更有前景。事实上,目前广泛开展的唐氏综合症无创产前筛查就是针对血液中的游离胎盘DNA进行的测序,两者在样本处理上并无本质区别。
检测意义
1.生殖系基因组检测主要有两个意义:一是评估个体罹患肿瘤的风险,进而通过采取早期预防及干预性治疗避免癌症的发生,最为经典的是女性乳腺癌/卵巢癌的BRCA基因筛查;二是评估肿瘤患者对常见肿瘤药物的疗效及毒副作用反应,辅助临床医生为癌症患者选择合适的治疗药物,实现患者的个性化治疗。
2.外周血游离DNA检测的意义更大,可以应用于癌症诊断到治疗的各个阶段,具有广泛的前景。
首先,对于健康人群的早期筛查,外周血游离DNA可以作为常规体检项目。一旦发现血液中游离DNA的含量升高,通常意味着有癌症或者其他自体免疫疾病发生的可能。进一步进行基因组测序如果发现癌症相关基因组突变,则可以与其他诊断项目综合判断癌症的可能性。
其次,对于癌症病人,外周血游离DNA测序可以取代组织样本进行癌症分型,以确定治疗方案及预后。在治疗过程中,游离DNA检测还可以用来监测治疗效果。比如,手术后如果癌症组织清楚的干净,那么将不会检测出游离DNA;反之,如果仍有较高的游离DNA含量,并且含有对应的癌症相关突变,那么意味着癌症组织并未完全清除或者已经扩散到了其他组织。
最后,游离DNA检测还可以监控癌细胞的进化,检测其是否进化出抗药突变。
■ 肿瘤个性化治疗将是精准医疗的首要应用领域
肿瘤具有异质性和复杂性,临床呈现难以治愈的现状,传统医疗临床无效率高达75%。随着靶向用药开发和测序技术的发展,肿瘤个体化治疗已成为现代医学的发展趋势。个性化用药以疾病靶点基因诊断信息为基础(伴随诊断),以循证医学研究结果为依据,为患者提供接受正确治疗方案的依据。临床研究证实,通过检测肿瘤患者生物样本中生物标志物的基因突变、基因SNP分型、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后,指导临床个体化治疗,能够提高疗效,减轻不良反应,促进医疗资源的合理利用。
肿瘤用药是我国的重要卫生支出方向,并呈逐步增长态势。我国每年约300万人死于癌症,肿瘤治疗花费高,是患者和医保部门的主要负担。预计未来会有大量投资进入肿瘤个性化用药领域。基于对多种疾病的理解、技术可行性及发展时间判断,预计肿瘤的个性化用药有望最早实现。

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图17. 肿瘤精准用药市场规模最大,有望最快实现个性化治疗
肿瘤的发生发展与上千种基因相关。目前肿瘤基因组已发现2000个已知和潜在的基因靶点,上百个肿瘤驱动基因已被确证。

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图18. 肿瘤基因组有上千个已知和潜在靶点(左),上百个肿瘤驱动基因已被确证(右)
我国卫计委于今年7月发布《肿瘤个体化治疗检测技术指南(试行)》,推荐肿瘤患者治疗前进行基因检测,指导医生用药方案。我国目前已上市的靶向药物较欧美较少,故推荐个性化用药种类和数量明显低于欧美。预计未来随着新靶点的发现和更多靶向药物的上市,该领域的市场空间有望明显提升。

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表7. 肿瘤个性化用药方案(依托基因检测)
■ 辅助生殖:选择健康胚胎,提高试管婴儿成功率
背景介绍
种植前基因诊断 (Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD)主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的,精子卵子在体外结合形成受精卵,并发育成胚胎后,要在其植入子宫前进行基因检测,以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。胚胎植入前遗传学筛查(Preimplantation Genetic Screening,PGS)指在胚胎植入着床前,检测早期胚胎染色体数目和结构的异常,通过比对分析胚胎是否有遗传物质异常。
检测意义
胚胎遗传筛查的优势在于显著提升试管婴儿的胚胎移植成功率;降低自发性流产;提高怀孕率;确保单个胚胎的转运从而降低多胚胎的风险。
■ 遗传病风险评估:提示患病风险,及早干预
背景介绍
单基因遗传病是由基因突变而导至的疾病,具有遗传性和终身性的特点,大部分难以治愈,而且有遗传给下一代的风险。一半患者在儿童期甚至刚出生就会发病,而且病情进展迅速,死亡率很高。其遗传方式符合孟德尔遗传规律,遗传方式为常染色和性染色体隐性、显性遗传。根据世界卫生组织公布的数据,全球已经确认的单基因遗传病约有7000种,其中2000多种的发病机制比较明确。单基因遗传病虽然单一发病率低,但综合发病率高达1/100。因为单基因遗传病单个发病率低,所以缺乏关注、缺乏治疗手段、缺乏保障体系。
检测意义:避免严重遗传病的发生
有研究显示平均每人携带有2.8个隐性遗传病的致病突变,这些突变既可来自父母,也可源于自身,都有可能遗传给下一代。隐性遗传病患儿往往双亲没有任何症状,且常规产检中无法检出异常,直到出生后出现病症才得以发现。如果在孕前/孕早期进行单基因遗传病检测,及时发现致病突变携带情况,提示生育患儿的风险,则可以通过遗传咨询和产前检测,有效地避免严重遗传病的发生。此外,单基因遗传病涉及多个学科,临床症状复杂,诊断较为困难,传统检测技术存在漏诊、误诊的风险,可能导至患者错过了最佳治疗时机,基因检测能够实现单基因遗传病的早发现、早干预、早治疗。
[backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.6)][backcolor=rgba(226, 86, 27, 0.74902)]国内外中下游市场情况
■ 美国:NIPT市场已被全面覆盖,肿瘤诊断与治疗受到密切关注
无创产前诊断(NIPT)市场化程度最高,美国的NIPT市场基本已被Sequenom,Verinata Health,Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆盖,四家公司均已获得美国病理学家学会(CAP)和临床实验室改进修正案(CLIA)认证。他们在测序策略上略有不同:Sequenom和Verinata Health通过全基因组测序进行检测,Ariosa Diagnostics和Natera通过靶向区域测序。检测时间从8-15天不等。在支付费用上,各大公司积极寻求与保险公司合作。截至2014年2月,Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同,而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。
美国目前提供肿瘤诊断和治疗、单基因遗传病检测服务的公司非常多,其产品定价也根据测序策略的不同(靶向区域检测/全基因组检测)而各具差异。

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表8. 美国基因测序产品介绍
各大公司正在抢占癌症诊断与治疗市场。如2015年1月,罗氏公司斥资10.3亿美元入股Foundation Medicine公司,希望结合自身先进的测序技术和Foundation Medicine强大的肿瘤基因诊断技术,开发对实体瘤、血液肿瘤和肉瘤的个性化疗法。2015年4月21日, Color Genomics公司筹得1500万美元资金,用于乳腺和卵巢癌基因风险测试方面的研究。
美国FDA将基因检测技术定义为“医疗设备”,健康相关的基因测序服务不在向消费者开放,须经由健康机构的职业医生处方批准方可进行。为此个别公司已开拓海外市场,与国外公司合作并在当地进行相关技术报批。如23andMe在2013年被FDA要求暂停为新用户提供关于患病风险方面的检测报告,但其可以继续提供测序结果和始祖分析。但2015年4月,23andMe与屈臣氏qixia的SuperDrug联合宣布,在其官网和qixia600多家实体店推出获得科学伦理研究会(Research Ethics Committee)许可的个人基因组检测服务,恢复提供个人健康和家族遗传病方面的信息。
■ 中国:NIPT市场远未饱和,企业纷纷涉足肿瘤诊断治疗市场
我国NIPT领域华大基因和贝瑞和康占领主要市场。国内产筛市场总市场规模约10-20亿,市场远未饱和,尚存10倍增长空间。检测产品从2012年底陆续开始上市,期间经历了cFDA的紧急叫停和陆续批准上市,其所采用的检测技术路线为高通量全基因组测序的方法。价格方面,华大基因对深圳市居民享受政府补贴最低仅需880元,在其他地区2600元。贝瑞和康全国价格为2600元。

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表9. 国内基因测序产品介绍
博奥医学、华大基因、迪安诊断和达安基因成为首次获批的肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点机构。同时,新开源收购呵尔医疗、三济生物、晶能生物三家公司各100%股权,并募集配套资金。收购完成后,新开源将进入肿瘤早期诊断、分子诊断、基因测序等体外诊断服务领域。北陆药业投资南京世和基因生物技术有限公司,目前正积极协助世和基因尽快取得基因测序试点资格,以快速拓展高通量全景癌症基因检测市场。
未来市场空间预测:肿瘤诊断与治疗成为重头戏
肿瘤诊断与治疗将会占据中下游市场最大的份额。据Illumina预测基因测序服务市场总容量有200亿美元,其中基因测序和诊断相关市场服务占70%。包括肿瘤学120亿美元,遗传生育健康20亿美元。

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图19. NGS产品市场份额
预计未来二代测序在黑色素瘤和结直肠癌中渗透率将超70%,肺癌渗透率超40%,乳腺癌渗透率超30%。我国目前每年新增肺癌患者约60万人、结直肠癌患者约40万人、乳腺癌患者约20万人,全基因组测序价格平均25000元/例,届时我国每年肿瘤测序市场将达到近150亿人民币。

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图20. 预计NGS测序在不同肿瘤治疗中的渗透率
四大因素限制下游应用,瓶颈有望逐步克服
■ 基因组样本量决定疾病预测模型准确性
基因测序产品应用的成熟度取决于对基因组数据解读的精准性,目前在NGS测序读长较短的限制下,解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据Ebiotrade调查,69%的被调查人员认为数据的分析解读是影响测序产业链发展最大的瓶颈。数据有效分析的三要素包括高性能计算平台、专业的分析软件和高质量的大样本数据库。由测序服务公司提供的原始序列文件在经过系统地分析处理前,无法提供任何有效的信息。计算平台用于对测序仪器得出的原始序列文件进行质量剔除、序列匹配等一系列基础分析工作,分析软件和大样本数据库用于遗传解读和咨询。
数据分析的有效性将决定下游市场公司的核心竞争力。人体基因组共有23对染色体,包含超过60亿个碱基,而目前仅有3%能从临床给予解释,急需利用数学建模的方法分析基因组上的突变信息与疾病之间的复杂关系。建模过程即建立基因组样本自变量和临床表型数据间的映射关系,为研究某类疾病在基因组上的变异信息,高质量的“专病”基因组对训练模型参数的作用举足轻重。
■ NGS序列难以被恢复成完整基因组
NGS测序读长较短导至部分位点信息缺失。利用NGS测序时,待测DNA序列被随机地打断成较短的等长序列片段(<150bp),并被制作成单片段模板(Fragment Templates)或双片段模板(Mate-Pair or Pair-end Templates)。由于测序过程需多次重复以保证整个基因组序列被多次测序,所以制作好的模板被固定在球形支撑物上,通过Emulsion PCR方法进行扩增,每个碱基平均被覆盖的次数称为测序覆盖深度(Sequencing Coverage Depth)。最后,对上百万个模板进行并行测序。
通过NGS得到的短序列无法提供基因组上关于SV、CNV的具体信息,导至肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等领域部分应用受限。分析测序数据时,需要根据序列片段与参照基因组的相似度,将测得序列定位到基因组染色体对应位置。这样带来两个问题:(1)待测基因组与参照基因组来自不同个体,二者基因组存在差异,恢复待测基因组时导至误差;(2)当待测样本发生大范围的碱基突变时,如SV、CNV等,突变序列片段无法被定为回基因组,而这些信息恰恰对分析疾病与基因组的关系至关重要。

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图21. 将NGS序列恢复为完整基因组过程中导至的部分信息缺失

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图22. 随着三、四代测序技术的发展,基因组样本量需求降低,解读能力增强
■ 遗传咨询人才和IT人才匮乏
NGS测序技术已非常成熟,真正开展测序服务需三类人才:做实验的生物技术(BT)人才,做数据分析的生物信息技术(IT)人才以及涉及医学诊断治疗的遗传咨询人才。目前国内生物技术人才基本与行业发展同步;生物信息技术人才所需人数与行业发展需求至少相差10倍,但由于年轻人在IT领域有很强的学习能力,故5年内就能有所缓解;我国最缺乏遗传咨询人才,因为专业要求既懂基因,更懂临床,未来需要更多有临床经验的人来学习基因。目前大部分公司很难同时拥有优秀的生物技术+生物信息技术+遗传咨询人才组合团队。

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图23. 行业发展所需人才及现状
■ 临床医师缺乏基因组学认知,难以临床指导治疗方案
基因测序应用市场以临床医院为主,临床医师缺乏对基因组学的认知是影响基因测序临床应用的重要瓶颈。基因测序数据非常复杂,大多数医生难以对其进行分析,可能导至医生对于NGS新技术的抵触情绪。并且仅有少数医院拥有NGS测序相关的仪器设备,大部分设备都在基因测序服务公司中,医疗机构也非常慎重地将患者资料交给其他专业人员进行分析。即使在基因测序应用最前沿的美国,临床医师对于基因组数据的临床治疗指导也有诸多不适。未来加强对医师的基因组学知识培训、改变其传统行医观念意识,将在很大程度上改善基因测序技术的临床应用情况。

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图24. 美国临床医师对二代测序乐观,但多数对于广泛指导临床应用难以适应
■ 测序瓶颈逐步克服,预计2018年后可明显改善医疗健康服务
随着数据积累、测序技术的完善、人才瓶颈的填补和临床医师对测序认识的深入,基因测序将逐步渗透应用领域,为亿万人提供不断改善的医疗健康服务。基因组学将跨越目前完善医学科学知识知识积累的阶段,明显改善医疗健康服务有效性。NIH(美国国立卫生研究院)预计这一时点有望在2018年展开。

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图25. NIH绘制1990-2030年基因组进阶图,预计二代测序将在2018年后在医疗健康领域有广泛应用

共 2 个关于基因测序市场前景:上游市场增速放缓,中下游市场潜力...的回复 最后回复于 2017-1-13 23:49

发表于 2017-1-13 23:43:01 | 显示全部楼层

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